Conseiller en politique étrangère du candidat Obama lors de la campagne pour l'élection présidentielle de 2008, Denis McDonough devient directeur de la communication stratégique du Conseil de sécurité nationale après la victoire électorale, puis chef de cabinet du Conseil de sécurité nationale.
En 2010, il est nommé conseiller adjoint à la sécurité nationale et trois ans plus tard chef de cabinet de la Maison-Blanche. Il quitte ses fonctions en 2017, lors de l'entrée en fonction de Donald Trump en tant que président des États-Unis.
Fondation Markle
Après son départ de la fonction publique, Denis McDonough est recruté par la fondation Markle, stimulant le marché de l'emploi aux États-Unis par la proposition de stages.
Administration Biden
En décembre 2020, le président élu Joe Biden annonce la nomination de Denis McDonough au poste de secrétaire aux Anciens combattants des États-Unis. Il entre en fonction le 9 février 2021, après un large vote de confirmation au Sénat, par 87 voix contre 7.
Vie privée
Denis McDonough est marié à Karin Hillstrom. Ils ont trois enfants.