Andrew Card travailla ensuite pour l'administration de Ronald Reagan. Il était le conseiller du président pour les affaires intergouvernementales, en liaison avec les gouverneurs et l'ensemble des élus locaux.
De 1989 à 1992, il fut conseiller du président George H. W. Bush avant de devenir son secrétaire aux Transports. Il dirigea l'équipe de transition républicaine à la fin de l'année 1992 jusqu'à la mise en place de l'administration Clinton.
En 1999, il devint le vice-président de General Motors chargé des relations externes de l'entreprise. Il avait notamment la charge de la représentation de GM devant le Congrès des États-Unis.
Personnalité consensuelle, respecté y compris par les adversaires politiques du président Bush[2], Andrew Card quitta la Maison-Blanche à sa demande en . Selon Bob Woodward, il démissionna à cause de la guerre en Irak et pour avoir échoué à obtenir par deux fois la démission de Donald Rumsfeld, le secrétaire à la Défense, qu'il considérait comme responsable des déboires de l'armée américaine en Irak[3].
