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Né le dans l'État du Maine (jusqu'en 1820, il faisait partie de l'État du Massachusetts), dans une famille modeste, Hamlin y exerça la profession d'avocat à partir de 1833 avant d'entamer une carrière politique sous les couleurs démocrates.
Il remporte la même année en tant que républicain le poste de gouverneur du Maine qu'il quitte en pour retourner au Sénat américain.
En 1860, Lincoln le prend sur le ticket républicain pour être son éventuel vice-président, ce qu'il sera après leur victoire contre les candidats démocrates en . En tant que vice-président, il est un ardent militant de la proclamation d'émancipation des esclaves et du recrutement dans l'armée des Afro-Américains. Ses deux fils, Charles Hamlin et Cyrus Hamlin, sont tous deux généraux dans l’armée de l'Union, en dépit de leur inexpérience en matière militaire.
En 1864, son radicalisme conduit Lincoln à se séparer de lui pour l'élection présidentielle et lui préférer le sudiste et démocrate Andrew Johnson comme candidat à la vice-présidence, politiquement plus apte à symboliser l'union du pays, et qui lui succède après son assassinat.