Elle n'a qu'un an lorsque meurt sa mère. La seconde épouse de son père, Jeanne de Savoie-Nemours, se montre pour elle une belle-mère pleine d'attention, qui lui fait donner une solide instruction classique et l'introduit à la cour de Nancy à l'âge de dix ans mais meurt à son tour quand Louise a 15 ans. La troisième épouse de son père, Catherine de Lorraine-Aumale, n'a que trois ans de plus que sa belle-fille. Peut-être frustrée d'avoir dû épouser un homme de 26 ans son aîné et quitter la cour de France pour la bourgade de Nomeny, elle ne se comporte pas en amie ou en soeur avec sa belle-fille mais se révèle d'une méchanceté avérée envers elle et ses demi-frères et sœurs issus du second lit de son père.
Cependant, à vingt ans, grande, blonde au teint blanc, aux yeux brun clair très doux, voilés par une légère myopie, la silhouette fine et racée, Louise de Lorraine-Vaudémont est belle, d'une beauté délicate et émouvante.
Tous les membres de la Maison de Lorraine sont conviés à faire bon accueil au souverain polonais et à participer aux réjouissances. Le roi, alors voué à sa passion pour Marie de Clèves, épouse d'Henri de Bourbon, prince de Condé, remarque la princesse de Vaudémont, cousine du duc. En 1574, le roi Charles IX de France meurt prématurément. Henri de Pologne lui succède sous le nom de Henri III de France et retourne clandestinement en France. Peu de temps après son retour de Pologne meurt la princesse de Condé dont il est toujours passionnément épris. Devant se marier pour assurer sa descendance et voulant couper court aux entreprises matrimoniales de sa mère Catherine de Médicis, qui souhaite le marier à une princesse étrangère, il se souvient de la douce et modeste jeune fille rencontrée « en passant par la Lorraine ».
En , il envoie en Lorraine deux hommes de confiance, Philippe Hurault de Cheverny, son futur chancelier, et Michel Du Guast, marquis de Montgauger, porter sa demande en mariage. Louise, alors en pèlerinage à Saint-Nicolas-de-Port, est absente lorsque les émissaires du roi se présentent devant son père au château de Nomeny. Celui-ci n'attend pas de l'avoir consultée pour donner son consentement.
Lorsqu'à son retour, on informe Louise de la volonté du roi de l'épouser, elle n'y croit pas. Ce mariage surprend également l'entourage du roi, étonne la cour et le pays tout entier car le parti semble modeste pour un roi de France.
Henri III, hésitant à l'idée d'aliéner sa liberté, redoute une femme dominatrice. Il choisit donc Louise, dont il est sûr qu'elle serait une épouse tendre et réservée. Ce choix déçoit et inquiète Catherine de Médicis. La reine redoute qu'une princesse lorraine n'appuie ouvertement le parti lorrain de ses cousins Guise et leurs relations sont difficiles au début. Mais la reine-mère finit par apprécier la douceur et l'humilité de sa belle-fille.
Reine de France
Le roi tient, pour lui donner plus de solennité, à jumeler son mariage avec son sacre, prévu pour le . Il décide que les noces auraient lieu deux jours plus tard. Ainsi, le , le mariage de Louise de Lorraine-Vaudémont avec le roi de FranceHenri III est célébré dans la cathédrale de Reims. À la fin du mois, ils entrent ensemble dans la capitale, qu'Henri avait quittée un an et demi plus tôt pour la Pologne. Louise est désormais reine de France.
Louise, jeune femme douce et vertueuse, voue d'emblée à son mari un profond amour qui ne se démentira jamais, malgré les difficultés, les épreuves, les infidélités et la mort. Louise de Lorraine est une personne pieuse et très simple. Elle souffre terriblement des conflits qui opposent sa famille — la maison de Guise, la maison de Lorraine et en particulier son frère Philippe-Emmanuel de Lorraine, duc de Mercœur — à son mari durant les guerres de Religion.
Son amour pour son mari résiste aux rumeurs de dissolution du mariage, comme en . Henri lui aussi est très attaché et ne néglige jamais sa femme, malgré ses nombreuses infidélités, qui l'affligent. Cependant il n'a jamais de maîtresse en titre et s'efforce de cacher à sa femme ses écarts. Dans les épreuves de la fin du règne, les époux se rapprochent, en dépit de la stérilité de la reine.
Elle fait de nombreuses fausses couches — il semble que Louise de Lorraine ait été enceinte au début de son mariage, mais la fausse couche qu'elle fait en se montre lourde de conséquence et, malgré de nombreux pèlerinages, elle n'a jamais eu d'enfants. Elle n'a plus eu, par la suite, que de faux espoirs. Pourtant, le couple royal ne renonce que très tardivement à l'idée d'avoir des enfants. De 1579 à 1586, ils multiplient les pèlerinages, en particulier à Chartres, et les cures thermales dans l'espoir d'avoir un héritier.
Bien que l'on puisse lui reprocher son infidélité, son mari aime son épouse sincèrement, ce qui est réciproque. Louise a toujours été auprès du roi. Elle a été plus étroitement associée à la vie de son époux qu'aucune autre reine, paraissant à ses côtés dans nombre de cérémonies, fêtes et festins officiels, ou participant parfois au Conseil du roi, comme à celui du . Elle assiste aux réceptions des ambassadeurs, figure en bonne place à la séance d'ouverture des États généraux et participe avec lui le à la pose de la première pierre du futur pont Neuf.
Veuvage et décès
Après l'assassinat de son époux par le dominicain Jacques Clément, le , Louise, désespérée, prend le deuil en blanc des reines — elle se voile de blanc — d'où son surnom de « Reine Blanche ». Dès 1589, elle reçoit le duché de Berry en douaire et le garde jusqu'à sa mort. Elle s'emploie dès lors à réhabiliter la mémoire de son mari, excommunié par le pape après l'assassinat du cardinal de Guise. Dès le , un mois à peine après la mort du roi, elle demande justice à Henri IV. Le , elle entreprend des démarches à Rome afin de réhabiliter Henri III. Le , au cours d'une cérémonie à Mantes, la reine douairière vient solennellement demander justice au roi Henri IV.
Elle habite pendant 11 ans le château de Chenonceau, reçu en héritage de sa belle-mère Catherine de Médicis. Elle installe sa chambre au deuxième étage, dont elle fait recouvrir les murs de noir. Le décor était plutôt funèbre avec les attributs ordinairement réservés au deuil : croix, pelles et pioches de l'inhumation, cornes d'abondance déversant des larmes. Ce décor noir et argent était reproduit sur les tentures du lit et des fenêtres. Mais ce château étant couvert de créances et, n'ayant pas elle-même une énorme pension, elle le légua à sa nièce, la fille unique de son frère, qui deviendra duchesse de Vendôme (femme de César de Vendôme, fils illégitime d'Henri IV et de Gabrielle d'Estrées). Elle mourut au château de Moulins le , et tous ses biens furent distribués ou servirent à payer ses dettes.
En , une bulle pontificale ordonne la construction d'un couvent de Capucines à Paris afin d'y inhumer Louise de Lorraine, ce qui sera fait le . Ses restes, retrouvés en [1], se trouvent depuis 1817 dans la crypte de la basilique de Saint-Denis. C'est la seule reine antérieure à la Révolution à reposer réellement dans le tombeau portant son nom à Saint-Denis[2].
Jacqueline Boucher, Deux épouses et reines à la fin du XVIe siècle : Louise de Lorraine et Marguerite de France, Saint-Étienne, Publication de l'Université de Saint-Étienne, , 413 p. (ISBN2-86272-080-1, présentation en ligne).
Chantal Clément, Louise de Lorraine-Vaudémont, Reine de France, La Plume du temps, collection « Histoire », 2002.