En 1994, elle participe à l’élection au poste de lieutenant-gouverneur d'Hawaï et remporte la primaire démocrate en battant Jackie Young (65 %-25 %)[3]. Lors de l'élection, elle obtient 37 % des voix et bat trois autres candidats : Danny Kaniela Kaleikini (Best Party, 31 %), le représentant de l'État Fred Hemmings (Parti républicain, 29 %) et Jack Morse (Parti vert, 4 %)[4].
Pour sa réélection en 1998, elle doit en passer par une primaire face à Nancy L. Cook mais s'impose largement (89 % à 11 %)[5]. Lors de l'élection générale, Hirono bat le sénateur républicain Stan Koki avec une différence de 5 254 voix[6].
En 1994, elle a rejoint le lieutenant-gouverneur titulaire Ben Cayetano dans un « ticket » et est élue, devenant ainsi la première immigrante japonaise lieutenante-gouverneure des États-Unis. Durant son mandat de lieutenant-gouverneur, Hirono est également présidente de la Commission nationale sur l'enseignement, America's Future, ainsi que du Groupe des politiques d’Hawaï. Elle dirige également le programme Pre-Plus sur l'éducation pré-scolaire, un précurseur aux États-Unis.
Représentante des États-Unis
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Sénatrice des États-Unis
Le 19 mai 2011, elle annonce sa candidature aux élections sénatoriales de 2012 pour briguer la succession du démocrate Daniel Akaka, non candidat à sa réélection[8]. Le 11 août 2012, elle remporte la primaire démocrate contre son prédecesseur à la Chambre des représentants Ed Case[9]. Elle remporte ensuite l'élection générale avec 62,6 % des voix contre l'ancienne gouverneure républicaine Linda Lingle, devenant ainsi la première femme à représenter Hawaï au Sénat des États-Unis[10].
Candidate à sa réélection en 2018, elle n'a pas d'adversaire lors de la primaire démocrate puis remporte aisément un second mandat lors de l'élection générale contre le républicain Ron Curtis[11].
En 2024, elle remporte largement la primaire démocrate avec 84,6 % des voix, notamment contre Ron Curtis, son adversaire républicain de la précédente élection[12]. Contre Bob McDermott, ancien élu républicain à la Chambre des représentants d'Hawaï, elle remporte largement un troisième mandat le 5 novembre[13].