Il continue à enchaîner les rôles dans des téléfilms et séries britanniques, avant de décrocher le premier rôle masculin du drame My Friend Soweto en 2001 , puis Dirty Pretty Things en 2002. Il y est dirigé par Stephen Frears, et évolue aux côtés de la Française Audrey Tautou. Sa prestation le révèle vraiment auprès de la critique, lui permettant de décrocher une poignée de nominations et quelques récompenses, dont le prix du meilleur acteur aux British Independent Film Awards.
Il intègre l'année suivante la distribution principale de la série thriller britannique Trust. La même année, il fait partie du large casting choral de la populaire comédie Love Actually, de Richard Curtis.
L'année 2004 marque un tournant : elle lui permet d'abord de faire son entrée à Hollywood, en jouant un rôle secondaire du drame She Hate Me, de Spike Lee, puis en participant au drame historique Red Dust de Tom Hooper, tourné en Afrique du Sud. Il est enfin à l'affiche du film concept de Woody Allen, Melinda et Melinda.
En 2005, il poursuit sur sa lancée. Un autre réalisateur afro-américain lui fait confiance : John Singleton lui attribue un rôle dans le thriller d'action Quatre Frères, avec Mark Wahlberg ; puis il se distingue en tant qu'antagoniste dans le premier film de Joss Whedon, Serenity, où il livre une performance complexe. Il participe également à la première réalisation de Wayne Beach, le thriller indépendant Slow Burn(en), et revient en Angleterre pour tenir l'un des premiers rôles de la comédie dramatique musicale Kinky Boots, de Julian Jarrold. Sa prestation lui vaut sa première nomination aux Golden Globes.
Les années suivantes, il participe à des projets plus variables : en 2008, le drame sportif Redbelt, écrit et réalisé par David Mamet, dans lequel il tient le premier rôle ; puis il intègre la distribution du blockbuster2012 de Roland Emmerich, sorti en 2009. En 2010, il alterne de nouveau œuvre ambitieuse et film commercial : le drame historique Endgame de Pete Travis, puis le blockbuster d'action Salt de Phillip Noyce, mené par Angelina Jolie.
En 2013, il connaît la consécration : il est en effet la tête d'affiche du drame historique Twelve Years a Slave, réalisé par le Britannique Steve McQueen. Son interprétation lui vaut le meilleur accueil critique de sa carrière : il multiplie les nominations et les récompenses : parmi celles-ci, il décroche le British Academy Film Award du meilleur acteur[5], et il reçoit sa première nomination à l'Oscar du meilleur acteur.
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