Genaro passe professionnel en 1920, à la suite de sa victoire olympique, et bat presque aussitôt des boxeurs de classe mondiale, notamment Charley Phil Rosenberg et Pancho Villa. En 1923, il décroche la ceinture de champion des États-Unis après une victoire sur Villa et sur le futur champion du monde poids coqs, Bud Taylor.
Il perd son titre américain en faveur de Fidel LaBarba en 1925 et un autre combat contre Newsboy Brown. En 1928, il défait Frenchy Belanger pour remporter le titre mondial NBA, titre qu'il cède le 2 mars 1929 au profit de Emile Pladner avant de remporter le combat revanche organisé le 18 avril suivant.
Genaro défend alors avec succès son titre contre Ernie Jarvis, Yvon Trevidic et Belanger. Il fait ensuite face à Midget Wolgast, qui est reconnu comme champion du monde par la New York State Athletic Commission. Le combat de réunification se termine finalement par un match nul. Il bat ensuite Victor Ferrand, Jackie Harmon et Valentin Angelmann mais perd son titre contre Young Perez le 26 octobre 1931.
Malgré une victoire face au futur champion des poids plumesJoey Archibald en 1933, il préfère se retirer l'année suivante.
Distinction
Au cours de sa carrière, Frankie Genaro a combattu dix champions du monde et trois membres du International Boxing Hall of Fame. Il y entre lui-même en 1998[1].
Ère moderne : dernier combat après 1988 ; anciens temps : entre 1893 et 1942 (première ère) et entre 1943 et 1988 (deuxième ère) ; pionniers : avant 1893.