Ordonné prêtre en 1892, il est influencé au cours de ses études de lettres par le penseur socialiste Antonio Labriola. Il influence lui-même fortement la politique italienne par ses idées sociales, prônant une amélioration de la relation entre l'Église catholique et l'État, fondant un puissant mouvement chrétien notamment au travers de ses revues Vita Nuova et Cultura sociale. Outre une réforme de l'État, Murri en appelle également à un renouveau démocratique interne à l'Église et entre progressivement en conflit avec le magistère.
Ainsi il imprime à l'Œuvre des Congrès, mouvement catholique italien créée en 1874 pour rassembler les forces catholiques à la suite de la suppression des États pontificaux, une tendance démocrate, proposant aux jeunes de ce mouvement le projet de Démocratie chrétienne au travers des Cercles Universitaires qu'il a créés. Les idées de Murri, qui prône une plus grande place accordée aux laïcs dans l'Église ainsi que son adaptation à la modernité afin de pouvoir encore compter dans la société, se voient assimilées au modernisme et occasionnent la dissolution de l'Œuvre par le pape Pie X en 1905.
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