Il toponimo Cetona probabilmente deriva da un'antica pieve paleocristiana, citata nei documenti come baptisterium Sancti Johannis de Queneto o de Queteno, forse in riferimento al torrente Chieteno che scorre poco a sud. In un testo del 1275 tale chiesa è riportata come plebs Sancti Johannis de Scetona. Reperti risalenti all'eneolitico sono stati rinvenuti nei dintorni della città, presso la tomba Lattaia.
Tra il VII-VI secolo a.C. villaggi etruschi sorgono sulle colline di Chiusi e Sarteano. A Cetona l'insediamento è documentato nei pressi di Camposervoli.
Nel 1207 si ha la prima menzione del castello di Cetona.
Nel 1418, conquistata dal capitano di ventura Braccio di Montone, signore di Perugia, Cetona viene da questi venduta alla Repubblica di Siena.
Nel 1556, fedeli a Siena per quasi un secolo e mezzo, gli abitanti, decimati dalle pestilenze e dalle guerre, si arrendono senza combattere all'esercito imperiale in Toscana quando questo si presenta sotto le mura. Il borgo viene così inglobato nel Granducato di Toscana.
Nel 1558-69 Cetona è concessa in feudo dal Granduca Cosimo I alla famiglia Vitelli. Con il marchesato dei Vitelli ha inizio un'epoca d'oro per la cittadina.
Il marchesato di Cetona fu concesso da Cosimo I a Gianluigi (Chiappino) Vitelli suo fedele generale e consigliere nella conquista di Siena. Il feudo fu dato come regalia nel 1559 per i servigi resi. Egli si prodigò per rendere il centro urbanisticamente più gradevole, trasformando il vecchio centro racchiuso tra le sue mura arcigne.
A Chiappino, deceduto nel 1588 successe il figlio gen. Giovan Vincenzo fino al 1596, il nipote Niccolò fino a Gianluigi detto Chiappino II, morto nel 1640 senza figli, ritornando così il feudo alla Corona.
La rocca trasformata di civile abitazione dai Vitelli, fu concessa nel 1652 a Napoleone Burchielli ed ai suoi discendenti con l'obbligo di manutenzione dell'orologio pubblico e delle case intorno.
Tornata a far parte del Granducato di Toscana, ne segue le sorti fino al Risorgimento e all'unità d'Italia.
Dal 1927 al 1935 Umberto Calzoni effettua scavi nelle grotte di Cetona, ritrovando reperti dell'Età del Bronzo.
Secondo i dati ISTAT al 31 dicembre 2010 la popolazione straniera residente era di 279 persone. Le nazionalità maggiormente rappresentate in base alla loro percentuale sul totale della popolazione residente erano:
Unica frazione del comune è Piazze (399 m s.l.m., 704 abitanti), mentre altre località notevoli sono quelle di Belverde, Camporsevoli, Patarnione, Poggio alla Vecchia e Vecciano.
Amministrazione
Di seguito è presentata una tabella relativa alle amministrazioni che si sono succedute in questo comune.