Speaker profesjonalną karierę rozpoczynał w klubach NAPBL, w Cleburne Railroaders i Houston Buffaloes z Texas League[1]. W wieku 19 lat podpisał kontrakt z występującym w American League zespołem Boston Americans, który rok później zmienił nazwę na Boston Red Sox[2]. W MLB zadebiutował 12 września 1907[2].
W 1912 zdobył najwięcej w lidze doubles 53 i home runów (10) i ze średnią uderzeń 0,383 (3. wynik w lidze), otrzymał nagrodę Chalmers Award dla najbardziej wartościowego zawodnika sezonu[3][4]. W tym samym roku zwyciężył w World Series, w których Red Sox pokonali New York Giants w ośmiu meczach (mecz numer 2 został przerwany po 11 inningach przy stanie 6–6 z powodu zapadających ciemności i powtórzony)[5][6]. Trzy lata później Red Sox ponownie zdobyli mistrzostwo pokonując w World Series Philadelphia Phillies w sześciu spotkaniach[7].
W 1916 po tym jak odmówił podpisania kontraktu z Red Sox, w ramach wymiany zawodników i 15 tysięcy dolarów przeszedł do Cleveland Indians[8]. W sezonie 1916 miał najlepszą w American League średnią uderzeń (0,386), zaś Ty Cobb, który zwyciężał w tej klasyfikacji w latach 1907–1915, osiągnął średnią 0,371 co było drugim wynikiem w lidze[2][9]. W lipcu 1919 został grającym menadżerem Indians zastępując na tym stanowisku Lee Fohla[10]. W sezonie 1920 w World Series Indians pokonali Brooklyn Robins w siedmiu meczach (grano wówczas do pięciu wygranych spotkań) i zdobyli pierwszy w historii klubu tytuł mistrzowski[11]. 17 maja 1925 w spotkaniu przeciwko Washington Senators zaliczył 3000. uderzenie w karierze jako piąty zawodnik w historii Major League[12]. W 1926 po tym jak Indians zajęli drugie miejsce w lidze za New York Yankees, zrezygnował z funkcji menadżera zespołu, zaś w styczniu 1927 podpisał kontrakt jako wolny agent z Washington Senators[10][13]. Karierę zakończył w wieku 40 lat w zespole Philadelphia Athletics, w którym występował w sezonie 1928[2]. Jest rekordzistą w Major League pod względem zdobytych double'ów w karierze (792)[14].
