Irmão mais velho de Ethel Barrymore e John Barrymore, Lionel além de atuar pintava, compunha e escrevia. Estreou no teatro ainda criança, viajando em companhias de vaudeville, e aos 25 anos foi estudar arte em Paris, durante dois anos.
No cinema, estreou em curta-metragens de D. W. Griffith. Nas séries da Metro, Dr. Kildare, foi o Dr. Gillespie; foi também o juiz Hardy na série Andy and Hardy, posteriormente substituído por Lewis Stone.
Em 1936 fraturou a bacia e o joelho, passando a andar de muletas e depois em cadeira de rodas, mas não interompeu sua carreira, trabalhando até sua morte, em 16 de novembro de 1954.
Atuou em cerca de 250 filmes, a grande maioria mudos. Deixou um livro de memórias: We Barrymores, lançado em 1951. É tio-avô da atriz Drew Barrymore.[1]
