Han var bror till Bettina von Arnim, som korresponderade med Goethe, och som Clemens Brentano själv var god vän med. Han var son till en köpman med italiensk bakgrund. Han gifte sig 1803 med poeten Sophie Mereau, som hans första viktiga roman, Godwi, var dedicerad till.
Efter ett kort uppehåll i Böhmen och Wien (där han skrev ett patriotiskt drama inspirerad av tyskarnas kamp mot Napoleon I), vände han åter tillbaka till Berlin och skrev 1817 sin mest berömda historia; Die Geschichte vom braven Kasperl und dem schönen Annerl (1817; Historien om den hederlige Kasper och den vackra Anna).
1817 konverterade han även till katolicismen. Brentano ägnade de nästföljande åren åt att nedskriva berättelser av den tidigare nunnan Katharina Emmerich. Efter hennes död 1824 bodde han i Frankfurt och Koblenz, och 1833 bosatte han sig i München, där han ingick i en grupp av romantiska, romersk-katolska författare, däribland Joseph Görres.
Sagan om Gockel, Hinkel och Gackeleja (anonym översättning) (S. Flodin, 1876)
Romantiska sagor (översättning Ella Pipping) (Kulturförlaget, 1924)
Historien om den hederlige Kasper och den vackra Anna (Geschichte vom braven Kasperl und dem schönen Annerl) (översättning Gösta Montelin) (1929)
Den tredubblade målaren och de ungerska nationalansiktena ; Historien om den hederlige Kasper och den vackra Annerl (Die mehreren Wehmüller und ungarischen Nationalgesichter och Geschichte vom braven Kasperl und dem schönen Annerl) (översättning Margaretha och Bengt Holmqvist) (Tiden, 1955)