È la corsa ciclistica più antica del mondo[3], essendosi disputata per la prima volta, ideata e organizzata dal Veloce Club Milano, nel 1876, quando otto corridori si sfidarono per la prima volta sul percorso fra le due città, in sella a bicicli. Solo quattro corridori su otto arrivarono però a Torino. La corsa fu poi riproposta solo quasi vent'anni dopo e, annualmente, dal 1913 con qualche interruzione negli anni venti. Dopo quattro anni di interruzione, dal 2008 al 2011, è stata riproposta nel 2012. Corsa nelle prime edizioni a marzo, è diventata classica d'autunno nel 1911.
Durante il secondo dopoguerra la corsa è tornata a disputarsi a marzo; dal 1975 è tornata in calendario in autunno, a fine settembre o in ottobre, ad eccezione di alcuni anni. Dal 1987 al 2021, la corsa si è svolta in autunno, pochi giorni dopo il mondiale di ciclismo su strada; da allora la corsa ha riacquisito notevole importanza, poiché il campione del mondo vi partecipava con l'intento di bissare il successo; soltanto due corridori sono riusciti nell'impresa: Gianni Bugno e Laurent Jalabert. Dal 2021 la corsa si svolge nel mese di marzo, pochi giorni prima della Milano-Sanremo.
Nel 2000 venne annullata a causa dell'alluvione due giorni prima; tuttavia, essendo già stata programmata, l'edizione è da considerarsi valida.
Dal 1965 al 2001 la gara fu organizzata dalla RCS attraverso il quotidiano sportivo La Gazzetta dello Sport; dal 1960 al 1989 fu diretta da Vincenzo Torriani, che ne modificò il percorso rendendolo simile a quello degli anni duemila. Dal 2002 la Gara è organizzata dall'Associazione Ciclistica Arona ed è rinominata, per esigenze di sponsor, Milano-Torino Trofeo Nobili Rubinetterie. Dal 2015 RCS Sport riprende l'organizzazione e la gestione della corsa.
La partenza, dopo essere stata fissata in memoria di Vincenzo Torriani, a Novate Milanese, sua città natale, è stata spostata prima a Settimo Milanese e dal 2015, a Sesto Ulteriano (frazione di San Giuliano Milanese), periferia sudorientale di Milano. Il percorso attuale, pianeggiante nella prima parte, attraversa la Lomellina e il Casalese per giungere nei pressi di Torino, dove si incontra l'asperità principale del tracciato, la salita di Superga, che dall'edizione 2012 viene affrontata due volte, e dove è posto l'arrivo.
^La Milano-Torino a Ulissi, su itasportpress.it, ItaSportPress, 2 ottobre 2013. URL consultato il 13 ottobre 2019 (archiviato dall'url originale il 12 novembre 2014).