Dehidroepiandrosteron

Dehidroepiandrosteron (bahasa Inggris: Dehydroepiandrosterone, Dehydroepiandrosterone sulfate, 3β-Hydroxy-5-androsten-17-one, 3β-Hydroxyandrost-5-en-17-one, 5-androsten-3β-ol-17-one, 3β-hydroxy-5-androsten-17-one, 3beta-hydroxy-androst-5-en-17-one, 3β-Hydroxy-D5-androsten-17-one, 3β-Hydroxyandrost-5-en-17-one, 3β-Hydroxyandrost-5-ene-17-one, 3β-hydroxy-etioallocholan-5-ene-17-one, 5-Androsten-3β-ol-17-one, C19 steroid, mother steroid, prasterone, DHEA, DHAS, DHEA-enanthate, DHEA-FA, DHEA-S, DHEAS, DS, 7-KETO DHE, 7-oxo-DHEA,) merupakan steroid endogenus^[1] yang disekresi oleh kelenjar adrenal sebagai prekursor dari hormon androgen dan estrogen,^[1] dan memiliki efek neurosteroid.^[2]

Oleh karena penurunan sekresi endogenus DHEA dari kelenjar adrenal dikaitkan dengan efek penuaan, banyak orang memenuhi kekurangan tersebut dengan konsumsi suplemen DHEA eksogenus dan bahkan menyebut hormon ini sebagai “fountain of youth hormone.”^[3] Dosis yang dipergunakan biasanya sekitar 50 mg/hari untuk wanita dan 100 mg/hari bagi pria, meskipun aspek fisiologis dosis tersebut belum akurat benar.

Saat ini DHEA telah tersedia hampir di mana pun sebagai makanan suplemen di Amerika Serikat yang tidak selalu berada di bawah regulasi FDA. Sebelumnya DHEA pernah dipasarkan sebagai bahan untuk menurunkan berat badan, sebelum akhirnya dilarang oleh FDA pada tahun 1985. Penggunaan DHEA masih dilarang oleh International Olympic Committee and the National Collegiate Athletic Association, tetapi oleh karena Dietary Supplement Health and Education Act of 1994, DHEA kembali tersedia sebagai makanan kesehatan kecuali FDA dapat membuktikan bahwa konsumsi DHEA membahayakan kesehatan.

Oleh karena DHEA dipasarkan sebagai suplemen nutrisi di Amerika Serikat sehingga tidak memerlukan berbagai tes klinis guna memperoleh persetujuan FDA, produk yang dipasarkan tidak harus mengikuti prosedur kendali mutu yang ketat seperti yang biasa diperlakukan bagi produk obat sebelum dipasarkan. Oleh sebab itu, penggunaan DHEA sebagai konsumsi suplemen, dianjurkan untuk tidak digunakan pada penderita diabetes, aterosklerosis, obesitas, lupus dan artritis.

DHEA dipasarkan dengan nama dagang antara lain, Prastera, Prasterone, Fidelin dan Fluasterone.

DHEA mengikat pada pencerap androgen secara langsung, begitu pula dengan metabolitnya, seperti DHEA-S, 7α-OH-DHEA, 7β-OH-DHEA, 7-oxo-DHEA, Adion, dan Adiol.^[4] Rasio DHEA dapat menurun setelah usia 30 tahun, dan pada penderita anoreksia, penyakit ginjal tahap akhir, NIDDM, AIDS, kelainan pada kelenjar adrenal, dan karena pengaruh kimiawi seperti insulin, kortikosteroid, asam opiat dan danazol.^[1]

Biosintesis

DHEA merupakan steroid C-19 alami yang terdapat pada kelenjar adrenal dan merupakan produk turunan dari kolesterol pada lintasan Δ5-steroidogenik yang mempertahankan ikatan kovalen ganda pada nomor atom C-5 dan C-6, dan dikatalisasi oleh mono-oksigenase dengan aktivator CYP dan hidroksisteroid dehidrogenase.^[3] Kolesterol dikonversi P450_scc atau P45011A1 menjadi pregnenolon, kemudian dikonversi lebih lanjut oleh 3β-HSD menjadi progesteron, lalu dikonversi oleh P450C17 menjadi adion. Pregnenolon juga dapat dikonversi langsung oleh P450C17 melalui proses hidroksilasi menjadi DHEA.

DHEA kemudian disekresi dari zona retikularis pada korteks adrenal di bawah regulasi hormon ACTH dan faktor hipofisis lain. Sekitar 75-90% sirkulasi DHEA di dalam tubuh merupakan hasil sekresi korteks adrenal, sisanya merupakan sekresi kelenjar testis dan ovarium.

Setelah disintesis, kelebihan DHEA disimpan pada sirkulasi tubuh dalam bentuk sulfat hidrofilik, DHEA 3β-sulfat (DHEA-S), dengan reaksi interkonversi yang dipercepat oleh enzim golongan hidroksisteroid sulfatase yaitu DHEA sulfotransferase dan steroid sulfatase. Namun bentuk non sulfat tetap merupakan protein prekursor yang digunakan pada sintesis hormon steroid.

Pada manusia, rasio plasma DHEA berada pada rentang 1-4 ng/mL atau sekitar 0,003−0,015 μM, tetapi kadar plasma DHEA-S berada sekitar 250-500x lipat, pada rentang ~3−10 μM. Hal ini disebabkan oleh adanya perbedaan laju ekskresi di antara keduanya. DHEA diekskresi renal jauh lebih banyak daripada DHEA-S, sehingga waktu paruh DHEA di dalam sirkulasi darah sekitar 1-3 jam, sedangkan DHEA-S memiliki waktu paruh sekitar 10-20 jam. Perbedaan laju ekskresi juga dipengaruhi oleh karakteristik ikatan yang dibentuk kedua senyawa tersebut terhadap protein, misalnya DHEA mengikat albumin dengan lemah, sementara DHEA-S mengikat dengan sangat kuat.

Metabolisme

Studi evaluasi tentang pencerap spesifik yang mengikat DHEA sebagai ligan merupakan topik yang sangat menarik selama lebih dari 20 tahun. Setelah beberapa studi mengungkap adanya protein di dalam hati yang mencerap DHEA, dalam 10 tahun ini serangkaian pencerap orfan sering disebut bereaksi dengan DHEA atau dengan beberapa metabolitnya dalam reaksi saling mengikat atau terjadi aktivasi pada pencerap ini.

Pencerap-alfa PPA

Pada tahun 1987, sebuah studi pada tikus yang diberikan dehidroepiandrosteron asetat menunjukkan peningkatan jumlah dan ukuran peroksisom. Studi lain pada tahun 1989 dengan rasio asupan DHEA sekitar 0,45% menunjukkan pengurangan berat tubuh dan lemak. Kedua hal ini dimengerti sebagai pertumbuhan rasio berat hati terhadap berat tubuh, yang dianggap merupakan simtoma hipertrofi yang terjadi pada hati. Pada studi lebih lanjut ditemukan bahwa asupan DHEA pada tikus menginduksi peningkatan metabolisme mikrosomal pada hati seperti lintasan asam laurat dengan P4504A hingga 17x lipat, lintasan 6β- dan 16β hidroksilasi dari adion dan testosteron dengan P4503A hingga 3-6x lipat, dan penurunan 16α-hidroksilasi adion dan testosteron dengan P4502C11 hingga 80%. Selain itu juga terjadi peningkatan enzim mikrosomal seperti NADPH:cytochrome c oxidoreductase dan catalase hingga 2x lipat, dan fatty acyl-CoA oxidase hingga 10x lipat. Dari hasil demikian disimpulkan bahwa pemberian DHEA menyebabkan perubahan substrat dari isomer sitokrom P450 pada hati tikus, beberapa di antaranya berkaitan dengan proliferasi peroksisom setelah DHEA dicerap melalui Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha.

Pencerap PX

Sepanjang dekade terakhir, pencerap orfan yang lain yaitu pencerap pregnana-X, telah diketahui, memiliki daya cerap terhadap pregnana, asam empedu dan sejumlah obat serta senyawa farmakologis seperti rifampacin, pregnenolon-16α-karbonitril, sebagai aktivator. Pencerap sterol ini berada pada permukaan inti sel dan memiliki perbedaan dengan pencerap lain, disebabkan sifat polimorfisme. Domain pengikat DNA memiliki kemiripan deret ortolog di antara kelinci, manusia dan tikus; namun terjadi variasi deret asam amino pada domain pengikat ligan, sehingga menyebabkan perbedaan respon pencerap yang sangat mencolok di antara makhluk hidup yang memiliki kemiripan domain pencerap DNA tersebut. Misalnya antibiotik rifampicin merupakan aktivator pencerap PX yang baik pada manusia dan kelinci, tetapi tidak dengan pada tikus. Sebaliknya pregnenolon-16α-karbonitril merupakan pencerap yang baik pada tikus, tetapi tidak pada manusia.

Pencerap estrogen

Berbagai fungsi pencerap estrogen memiliki karakteristik yang istimewa, seperti pencerap estrogen beta (ERβ), yang menyebabkan para ilmuwan tertarik untuk membuat studi lebih intensif ke arah regulasi genetik di antara kedua pencerap estrogen α dan β, serta kemungkinan pensinyalan intraselular dan fungsi lain yang dapat terjadi sebagai molekul heterodimer yang mencerap faktor transkripsi pada permukaan inti sel, sebab ekspresi pencerap estrogen juga terdapat pada permukaan dan di dalam mitokondria.

Hasil beberapa studi mendapatkan data bahwa DHEA maupun DHEA-S meningkatkan proliferasi pada sel yang mencerap estrogen melalui transporter MCF7. Aktivasi DHEA terhadap ERβ hampir setara seperti aktivasi oleh 17β-estradiol, walaupun pada ERα masih dibutuhkan jauh lebih banyak konsentrasi DHEA untuk mencapai titik aktivasi yang sepadan dengan ekspresi genetik 14β-estradiol.

DHEA-S bukanlah aktivator yang baik bagi kedua pencerap estrogen, tetapi terdapat metabolit hidroksisteroid dehidrogenase aktif yang berperan sebagai ligan untuk ERα dan ERβ dengan daya cerap yang lebih tinggi dibandingkan dengan DHEA, yang terlebih dahulu memproses ligan sterol sebelum mencapai pencerap estrogen.

Rujukan

^ ^a ^b ^c (Inggris) "DHEA". MedlinePlus. Diakses tanggal 2010-06-18.
^ (Inggris) "Neuroactive steroids". Section on Molecular Pharmacology, National Institute of Mental Health; Paul SM, Purdy RH. Diakses tanggal 2010-06-18.
^ ^a ^b (Inggris) "THE BIOLOGICAL ACTIONS OF DEHYDROEPIANDROSTERONE INVOLVES MULTIPLE RECEPTORS". Department of Biochemistry & Molecular Biology, University of Louisville School of Medicine; Stephanie J. Webb, Thomas E. Geoghegan, and Russell A. Prough. Diakses tanggal 2011-05-08.
^ (Inggris) "Dehydroepiandrosterone and its metabolites: Differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity". Department of Biological Sciences, Lehigh University; Qianxing Mo, Shi-fang Lu dan Neal G. Simon. Diakses tanggal 2010-06-18. ^{[pranala nonaktif permanen]}