La RN 78, créée en 1824, relie alors Nevers à Saint-Laurent-en-Grandvaux par Lons-le-Saunier.
Son tracé originel perdure jusqu'à la réforme de 1972, avec laquelle elle est déclassée en route départementale entre Nevers et Louhans : elle devient la RD 978 entre Nevers et Autun ainsi qu'entre Les Renaudiots et Louhans, la portion située entre Autun et Les Renaudiots étant alors cédée à la RN 80.
À cette époque, un nouveau tracé est créé entre Saint-Marcel et Louhans, formé à partir des anciennes RN 396, RN 477 et RD 178. La RN 78 devient alors la route de Chalon-sur-Saône à Saint-Laurent-en-Grandvaux, via Lons-le-Saunier.
L'ensemble du tracé est finalement déclassé par la réforme de 2005.
Déclassements
La RN 78 est aujourd'hui intégralement déclassée en route départementale. Elle est devenue :
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