Son parcours de Digne à la frontière a été déclassé en route départementale 900 des Alpes-de-Haute-Provence à la suite de la réforme de 1972. Le reste de son parcours d'Avignon à la vallée de la Durance a été à son tour déclassé en départementale dans le Vaucluse (RD 901 entre Avignon et le sud-est de L'Isle-sur-la-Sorgue, au Nord de la commune de Robion, puis RD 900 au-delà) et les Alpes-de-Haute-Provence (RD 4100) en 2007.
Seul le court tronçon reliant l'A9 près de Remoulins à Avignon (au droit de la liaison Est-Ouest en projet) reste classé dans le réseau routier national[1].
Une grande partie de la N100 emprunte le tracé exact de l'ancienne voie romaineVia Domitia, depuis Avignon jusque Digne-les-Bains.
La RN 100, après un tronc commun avec la RN 96 de quelques kilomètres entre la Brillanne et Peyruis, recommençait à une intersection située 2,5 km après cette localité, pour bifurquer vers l'est et passer la Durance et la voie SNCF.
Photos d'un relais de poste à chevaux sur l'ancienne route nationale 100 entre Apt et Céreste
Certaines sections de la RN 100 déclassée sont classées route à grande circulation par le décret no 2009-615 du , modifié par le décret no 2010-578 du :
dans le Gard : aux Angles (entre la RN 100 et la frontière avec le Vaucluse)[2] ;
dans le Vaucluse : entre la N 7 à Avignon et la D 973 à Caumont-sur-Durance, du même point jusqu'à la D 901 à Robion, du même point jusqu'à la D 22 à Apt et du même point jusqu'à la limite avec les Alpes-de-Haute-Provence à Viens, ce qui correspond à l'intégralité de son parcours dans le département[3] ;
dans les Alpes-de-Haute-Provence : entre Céreste et La Brillanne (D 4100), puis entre Saint-Vincent-les-Forts (D 900B) et Barcelonnette (au droit de la voie communale de la digue des Colporteurs) puis au-delà entre la D 209 et la frontière italienne à Larche[4].
