L'Unterseeboot 221 effectue cinq patrouilles dans lesquelles il coule onze navires marchands pour un total de 69 589 tonneaux, dix navires de guerre pour un total de 759 tonnes et endommage un navire marchand de 7 197 tonneaux au cours de 199 jours en mer.
Il réalise sa première patrouille, quittant le port de Kristiansand le sous les ordres de l'Oberleutnant zur See Hans-Hartwig Trojer. Après 50 jours de mer et un palmarès de 15 navires coulés pour un total de 30 440 tonneaux, l'U-221 rejoint Saint-Nazaire le .
Au cours de sa deuxième patrouille, le , l'U-221 percute accidentellement l'U-254 du KapitänleutnantHans Gilardone. Les deux U-Boote traquaient des convois dans l'Atlantique Nord. L'U-254 coule immédiatement tuant 41 membres d'équipage, seuls quatre sous-mariniers sont rescapés dont le commandant. L'U-221, gravement endommagé, est incapable de plonger. Le commandant Hans-Hartwig Trojer cesse donc sa patrouille et retourne à Saint-Nazaire, le . Hans-Hartwig Trojer est dégagé de toute responsabilité dans l'accident.
Note : Oblt. = Oberleutnant zur See - Kptlt. = Kapitänleutnant
Opérations Wolfpack
L'U-221 a opéré avec les Wolfpacks (meute de loups) durant sa carrière opérationnelle:
Pfeil ( - )
Blitz ( - )
Tiger ( - )
Wotan ( - )
Draufgänger ( - )
Neuland ( - )
Dränger ( - )
Drossel ( - )
Oder ( - )
Mosel ( - )
Trutz ( - )
Trutz 3 ( - )
Navires coulés
L'Unterseeboot 221 a coulé 11 navires marchands pour un total de 69 589 tonneaux, 10 navires de guerre pour un total de 759 tonnes et a endommagé un navire marchand de 7 197 tonneaux au cours des 5 patrouilles (199 jours en mer) qu'il effectua.
Chris Bishop, historien militaire (trad. de l'anglais par Christian Muguet), Les sous-marins de la Kriegsmarine : 1939-1945 : le guide d'identification des sous-marins [« The spellmount submarine identification guide : Kriegsmarine U-boats 1939-1945 »], Paris, Éd. de Lodi, , 192 p. (ISBN978-2-84690-327-1, OCLC470721805, BNF41298980)