Diventato pilota professionista a 16 anni, ha dapprima gareggiato nelle competizioni statunitensi sino al 1978.
Ha debuttato nel motomondiale nel 1979 gareggiando nella classe 250, nella classe 350 e nella 500, dedicandosi, dall'anno successivo alle competizioni della sola classe maggiore.
In totale nella sua carriera ha ottenuto 13 vittorie ed è arrivato quattro volte (1980, 1981, 1984 e 1987) secondo nella classifica generale della 500. Ha corso in questa classe con moto Yamaha, Suzuki, Honda e Cagiva. Nonostante non abbia mai vinto un titolo mondiale, è considerato uno dei piloti più talentuosi di sempre, grazie alla sua capacità di controllo del mezzo.
Dal 1986 Randy Mamola iniziò a raccogliere fondi per le attività di Save the Children. Durante alcune visite in Africa vide che le motociclette erano ampiamente usate per il trasporto di medicinali o apparecchiature nelle zone remote, ma anche che spesso erano fuori uso.
Dal 1996 è tra i fondatori dell'associazione Riders for Health che si occupa di fornire moto e addestramento tecnico per la loro manutenzione ai progetti che si propongono di distribuire medicinali o apparati medicali nelle zone rurali dell'Africa[20].
La raccolta di fondi per questa attività comprende anche la guida della Ducati Desmosedici biposto in esibizioni a corollario dei Gran Premi.
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