1342 року був призначений кардиналом. Після смерті Климента VI його було обрано папою. Політика Інокентія VI вигідно відрізнялась від лінії поведінки інших пап періоду Авіньйонського полону. Він здійснив багато реформ у церковному житті. За допомогою свого легата кардинала Альборноса спільно з Кола ді Рієнцо мав намір відновити порядок у Римі, де 1355 Карла IV (1346–78) за згодою Папи було короновано імператором Священної Римської імперії.
Значна частина багатства, зібраного папами Іваном XXII і Бенедиктом XII була витрачена за часів правління Климента VI. Інокентій VI економив навіть на зменшенні чисельності своєї капели з 12 осіб до 8. Він був змушений продавати твори мистецтва, зібрані раніше. Під час його правління в Італії тривала війна, багато коштів витрачалось на відновлення Авіньйону після епідеміїчуми.
Інокентій VI вважається ліберальним папою. Він помер 12 вересня 1362 року. Його могила збереглась у картезіанському монастирі у Вільнев-лез-Авіньйон.