Em 1973 conheceu Andrea Riccardi, o fundador da Comunidade de Santo Egídio, e começou a colaborar com a associação primeiro em escolas populares e depois com idosos sozinhos ou com imigrantes.[2]
Foi ordenado sacerdote em 9 de maio de 1981 na catedral de Sant'Agapito mártir de Palestrina pelo bispo Renato Spallanzani. Durante dezenove anos ocupou o cargo de pároco assistente na basílica de Santa Maria in Trastevere, em Roma, da qual foi nomeado pároco até 2010. Em 2005, o cardeal Camillo Ruini o nomeou prefeito da III prefeitura de Roma, cargo que ocupou até 2010. Em 1983 tornou-se reitor da igreja de Santa Croce alla Lungara e desde 1995 trabalha como membro do conselho presbiteral. Desde 2010 desempenha o seu ministério como pároco da igreja dos Santos Simão e Judas Taddeo na Torre Ângela, uma das mais populosas da cidade, e, desde 2011, prefeito da 17ª Prefeitura de Roma. É também capelão de Sua Santidade (desde 2006) e em 2000 tornou-se assistente eclesiástico geral da Comunidade de Santo Egídio. Nesta qualidade em 1990, colaborando com Andrea Riccardi, Jaime Pedro Gonçalves e Mario Raffaelli, desempenhou o papel de mediador nas negociações entre o governo de Moçambique (então controlado pelos socialistas da Frente de Libertação de Moçambique) e a Resistência Nacional Moçambicana, envolvido na guerra civil desde 1975. A mediação conduziu a 4 de outubro de 1992, após 27 meses de negociações, à assinatura dos Acordos de Paz de Roma que sancionaram o fim das hostilidades.[3] Para estes eventos Zuppi e Riccardi são nomeados cidadãos honorários de Moçambique.[4] Posteriormente, continuou a operar com a chamada "diplomacia paralela" da Comunidade de Sant'Egidio.[1]
Ministério episcopal e cardeal
O arcebispo de Bolonha Zuppi enquanto acompanha o ícone da Madonna di San Luca ao santuário homônimo na procissão anualBrasão do bispo
No dia 1 de outubro de 2017, ele dá as boas-vindas ao Papa Francisco em uma visita pastoral a Bolonha para a conclusão do Congresso Eucarístico diocesano.
Durante o Angelus de 1 de setembro de 2019, o Papa Francisco anuncia sua criação como cardeal no consistório de 5 de outubro seguinte.[14] Recebeu o título de Santo Egídio, um novo título cardinalício estabelecido pelo Papa para a ocasião, que tomou posse em 11 de janeiro de 2020. No momento da sua nomeação, era o cardeal italiano mais jovem vivo.
Ele goza da estima dos expoentes da Maçonaria, em particular Gioele Magaldi, Grão-Mestre da Loja Maçônica do Grande Oriente Democrático, que em entrevista concedida exclusivamente a AdnKronos em outubro de 2020 diz dele: "entre os cardeais o que eu respeito mais é Matteo Zuppi, que entre outras coisas se casou comigo. Ele seria um excelente Papa”.[15]
Em 24 de maio de 2022, foi nomeado pelo Papa Francisco como novo presidente da Conferência Episcopal Italiana.[16]
Curiosidade
Em Bolonha, ele costuma andar de bicicleta e viver em um asilo para padres.
Em 2006 apresentou em S. Maria in Trastevere o primeiro socioplay televisivo sobre o Cântico de Natal de Dickens dirigido por Ottavio Rosati para a RaiSat, em relação à parábola dos ricos e dos pobres no Evangelho de Lucas.[17]
Em 2016 ele fez um discurso durante a manifestação de 1 de maio em Bolonha.
Depois de sua criação como cardeal, o diretor e roteirista Emilio Marrese produziu O Evangelho segundo Mateus Z. - Profissão de bispo na qual colecionou os esforços feitos pelo arcebispo pelo menos.
Em 2019, o livro Você vai odiar o seu vizinho como a si mesmo foi considerado contra o secretário da Liga, Matteo Salvini, e uma forma de fazer seu partido perder nas eleições regionais. Na realidade, o livro trata principalmente do ódio social e do ódio interno à Igreja Católica.
Na temporada televisiva 2019-20, alternadamente com outros padres, é curador da secção As razões de esperança do programa A sua immagine da Rai 1.
Em 25 de março de 2020, ele assina o prefácio do livro O que nos faz felizes? de Giovanni Emidio Palaia, livro publicado após o Sínodo dos Jovens.
Brasão
No brasão existem:
o livro do Evangelho, no qual está gravada a frase, tirada do Evangelho segundo João, "Levate oculos vestros ad messem" (Levante os olhos para a messe);
um rio, uma reminiscência de Roma, sua cidade natal, fundada no Rio Tibre;
a cruz com o A e o Ω, sinal de Cristo, princípio e fim de todas as coisas, presente no arco triunfal da Basílica de Santa Maria in Trastevere em Roma, onde o arcebispo viveu grande parte do seu ministério sacerdotal.
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