Avec son épouse Simone Hirschler (née Simone Lévy le à Mulhouse), il fonde la revue Kadimah (En avant, en hébreu) en 1931[2] pour laquelle elle rédige de nombreux contes pour enfants.
En 1939, il est promu grand-rabbin de Strasbourg et du Bas-Rhin. Il est solennellement investi en par son prédécesseur Isaïe Schwartz, élevé à la dignité de grand rabbin de France.
Il est nommé après l'invasion allemande aumônier général des camps d'internement et à ce titre, il constitue à Marseille la commission centrale des œuvres, puis à Grenoble, il participe à la fondation du centre de documentation juive contemporaine[3]. À Périgueux, avec le grand rabbin du Haut-RhinErnest Weill, il fait tout pour maintenir les institutions religieuses du judaïsme alsacien. Il réussit à faire sortir des vieillards Juifs allemands des camps d'où ils auraient été sans doute déportés vers les camps de la mort, pour les transférer dans des hospices[3].
Au mépris du danger, son épouse Simone l'accompagne dans ses voyages au chevet de la communauté juive en péril et dans ses négociations auprès des autorités vichyssoises. Elle réussit à trouver mille parrains qui s'engage à faire parvenir un colis de nourriture par mois à un interné et les relance s'ils se lassent de cet engagement alors difficile et parfois dangereux à remplir[2].
René Hirschler est arrêté à Marseille le avec son épouse Simone (morte, gazée, à Birkenau, le [4]). Ils sont conduits à la prison des Baumettes, puis à celle de Saint-Charles. Ils sont transférés à Drancy puis déportés à Auschwitz, depuis la gare de Bobigny dans le convoi no 67 du , où le matricule 173287[5] lui est tatoué sur l'avant bras gauche[6],[7]. Quand les Soviétiques approchent d'Auschwitz, René est forcé par les SS à une marche de la mort vers Mauthausen, puis transféré au camp de concentration d'Ebensee. Il y meurt le [8], peu avant la libération du camp, sous les coups d'un SS, pour avoir pris l'emballage d'un sac de ciment afin de se protéger du froid[3].
Leur fils Alain Hirschler, né le 29 novembre 1938 à Mulhouse, est un enfant caché, hébergé dans un home d'enfants à Combloux, en Haute Savoie, avec les enfants du rabbin Israël Salzer[11].
Le , à Mulhouse, ville dont il avait été le rabbin de 1929 à 1939, une plaque à la mémoire de René Hirschler, ainsi qu'à celle de son épouse, Simone, est inaugurée[13].
En 2022, une Place Simone et René Hirschler est inaugurée à Mulhouse.
Marie Goerg-Lieby, Association pour des études sur la Résistance intérieure des Alsaciens (AERIA), « René Hirschler grand rabin et résistant », dans Bertrand Merle (préf. Victor Convert, intro. Marie-Claire Vitoux), 50 mots pour comprendre la Résistance alsacienne, Strasbourg, Éditions du Signe, , 196 p. (ISBN978-2-7468-4334-9), p. 21-22.